2020年12月28日，新版《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》正式公布，恒瑞医药自主研发的PD-1单抗——卡瑞利珠单抗成功纳入其中，用于晚期非鳞肺癌、肝癌、食管癌和霍奇金淋巴瘤的治疗。到目前为止，卡瑞利珠单抗是唯一一个同时获得四个医保适应症的PD-1单抗，且于2021年3月1日起正式执行报销 。 2021年，作为国产PD-1单抗之光的卡瑞利珠单抗在肺癌领域又有哪些研究进展呢？ 单药治疗：2020 WCLC大会上，卡瑞利珠单抗二线治疗晚期NSCLC患者的II期伞式研究1更新了OS和PFS2。该研究纳入146例含铂双药化疗期间或之后出现疾病进展的患者，根据PD-L1肿瘤比例评分(TPS)将患者分为4组，分别给予卡瑞利珠单抗200mg(IV Q2W)治疗。截至2020年1月31日，中位随访22.9个月(95%CI, 21.7-24.2)，ITT人群中位OS和PFS分别为14.8个月(95%CI, 10.3-18.8)和3.2个月(95%CI, 2.0-3.4)。65例(44.5%)的患者接受了3线及以上治疗。PFS2*达到10个月(95%CI, 8.2-12.4)。亚组分析显示，PD-L1≥1%的患者PFS和PFS2更长。卡瑞利珠单抗治疗未发现新的安全性信号。 联合抗血管生成药物：对含铂化疗失败以及至少接受过1种EGFR-TKI治疗后疾病进展的EGFR突变的NSCLC患者2，接受Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼250mg(po.qd)联合卡瑞利珠单抗200mg(q2w)治疗。截至2019年12月15日，40例患者中位随访时间为10.8个月(范围：0.5-18.6)。ITT人群ORR为20%(8/40, 95%CI, 9.1%-35.6%)，DCR为62.5%(25/40, 95%CI, 45.8%-77.3%)。中位持续缓解时间未达到(95%CI, 3.5-NR)，中位PFS为3.2个月(95%CI, 1.5-6.4个月)，OS未达到。亚组分析显示，EGFR 20ins(3例)或EGFR L858R(14)患者ORR高于EGFR 19del(22例)(33.3% vs. 21.4% vs. 13.6%，P=0.65)，mPFS也较EGFR 19del组更长(8.3m vs. 5.4m vs. 2.8m, P=0.94)。最常见的3级以上治疗相关不良事件为高血压(7例,16.3%)、蛋白尿(5例，11.6%)、手足综合征(4例，9.3%)和高甘油三酯血症(3例，0.7%)。 真实世界数据：Gu等3在安徽省69个中心共纳入183例接受卡瑞利珠单抗治疗的晚期NSCLC患者，127例可进行疗效评估，其中没有患者达到完全缓解，26例患者达到部分缓解，84例患者达到疾病稳定，17例患者出现疾病进展，ORR为20.5%，DCR为86.7%。主要终点PFS和次要终点OS未达到。亚组分析显示既往接受三线以下治疗的患者ORR和DCR略高于接受三线及以上治疗的患者(ORR：21.6% vs. 18.8%，DCR：87.8% vs. 84.9%)。治疗相关不良事件发生率为53%，未发现3-4级不良事件发生。最常见的不良反应为反应性皮肤毛细血管增生症(24.4%)。 此外，Shu等4也对真实世界中基于卡瑞利珠单抗治疗的150例可进行疗效评估的晚期NSCLC患者进行了分析。主要终点是PFS。次要终点为AE、ORR、DCR和OS。疗效分析人群中，有39例(18%)、95例(43%)和16例(7%)患者分别达到部分缓解、疾病稳定和疾病进展，ORR为26%、DCR为89.3%。mPFS为6.83个月，mOS未达到。男性患者的ORR显著高于女性患者(30.4% vs. 11.4%，P=0.04)。ECOG 0或1分的患者DCR率显著高于ECOG≥2分的患者(100% vs. 90.3% vs. 66.7%，P=0.02)。主要血液学不良事件为中性粒细胞计数降低(15.3%)、转氨酶升高(13.5%)和白细胞计数下降(13.1%)。非血液学不良事件为反应性皮肤毛细血管增生症(29.3%)和疲乏。未有治疗相关死亡。 这两项真实世界研究均显示，在现实生活中，卡瑞利珠单抗在中国晚期肺癌患者中表现出良好的疗效和可耐受的毒性。 CameL研究5于2020年12月在线发表于The Lancet Respiratory Medicine，正式收录于2021年3月刊。 该研究入组419例EGFR或ALK突变阴性的晚期非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者(7例未接受治疗：试验组4例，对照组3例)，1:1随机接受卡瑞利珠单抗联合化疗(卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂，试验组)或化疗(培美曲塞和卡铂，对照组)治疗4-6周期后，予以培美曲塞±卡瑞利珠单抗维持治疗。对照组发生疾病进展的患者允许接受卡瑞利珠单抗单药交叉治疗，但卡瑞利珠单抗治疗时间不超过2年。主要终点是盲法独立评审中心(BICR)评估的无进展生存期(PFS)和 PD-L1 阳性患者的 PFS。 根据BICR评估的结果，试验组和对照组的中位无进展生存期(mPFS)分别为11.3个月(95%CI, 9.6–15.4)和8.3个月(95%CI, 6.0–9.7)(HR=0.60，P=0.0001)。两组12个月PFS率分别为49.6%(41.7%–57.1%)和35.1%(27.0%–43.2%)。对于PD-L1≥1%的患者，试验组和对照组的中位PFS分别为15.4个月和9.9个月(HR=0.56，P=0.0011)。PFS亚组分析显示，试验组的疗效在各亚组层面均优于对照组。截至2020年2月25日，中位随访时间为19.3个月，对照组的中位OS为20.5个月，而试验组的中位OS尚未达到，预测可达到27.9个月(HR=0.73，p=0.0117)。 安全性方面，试验组和对照组≥3级治疗相关不良事件(TRAEs)的发生率分别为69%和47%。最常见的免疫相关不良事件(irAEs)包括反应性皮肤毛细血管增生症(RCCEP，78%)，丙氨酸转氨酶升高(12%)，天冬氨酸转氨酶升高(11%)和甲状腺功能减退(10%)。在发生RCCEP患者中，77%患者为1/2级，仅有2例(<1%)患者发生3级RCCEP。 CameL-sq6是一项双盲、多中心、Ⅲ期临床试验(NCT03668496)，纳入未经治疗的经组织学或细胞学证实的ⅢB～Ⅳ期鳞状非小细胞肺癌患者。入组患者1:1随机接受4～6周期的卡铂+紫杉醇+卡瑞利珠单抗或安慰剂治疗，后续接受卡瑞利珠单抗或安慰剂维持治疗，安慰剂联合化疗组患者出现疾病进展后允许交叉至卡瑞利珠单抗联合化疗组。研究的主要终点为独立评审委员(IRC)会评估的PFS。 研究共纳入389例患者(卡瑞利珠单抗联合化疗组193例，安慰剂联合化疗组196例)。数据截至2020年11月6日，与安慰剂联合化疗组相比，卡瑞利珠单抗联合化疗组显著改善了患者的PFS(8.5个月 vs. 4.9个月，HR：0.37，95%CI, 0.29-0.47，单侧P＜0.0001)，卡瑞利珠单抗联合化疗组患者疾病进展或死亡风险下降63%。同时，亚组分析显示，PD-L1 TPS＜1%人群(HR=0.49，95%CI, 0.35-0.68)和PD-L1 TPS≥1%(HR=0.34，95%CI, 0.24-0.49)人群中均观察到PFS的获益。 卡瑞利珠单抗联合化疗组同样带来了总生存期(OS)的显著获益，两组中位OS分别为未达到(95%CI, 18.4-NR)和14.5个月(95%CI, 13.2-16.6)(HR=0.55，95%CI, 0.40～0.75，单侧P＜0.0001)。此外，经IRC评估，卡瑞利珠单抗联合化疗组还显著提高治疗客观缓解率(ORR，64.8% vs. 36.7%，P＜0.0001)、延长中位缓解持续时间(DOR，13.1 vs. 4.4个月)。 安全性方面，≥3级治疗相关不良事件发生率，卡瑞利珠单抗联合化疗组为73.6%，安慰剂联合化疗组为71.9%。未观察到预期外的不良反应。 在现有的晚期NSCLC一线治疗方案中，CameL研究展现出卡瑞利珠单抗联合化疗具有更高ORR、更长PFS和OS，已写入2020 CSCO指南，作为驱动基因阴性IV期非鳞NSCLC一线治疗推荐方案，为中国晚期/转移性NSCLC患者带来更多治愈希望。而CameL-sq研究同样显示出卡瑞利珠单抗联合化疗对鳞状NSCLC患者中的显著获益，为中国晚期鳞状NSCLC患者的一线治疗提供了新的治疗选择。期待2021年卡瑞利珠单抗将有更多数据公布，给广大肿瘤患者带来更多切身实际的获益。 *PFS2：从第一次使用卡瑞利珠单抗到下一次治疗中肿瘤出现客观进展或任何原因导致的死亡(以最先发生者为准)的时间 参考文献 1. Cheng Huang, et al. Camrelizumab Umbrella Trial Based on PD-L1 Expression: OS and PFS2 in Pre-Treated Advanced NSCLC. WCLC 2020. Abstract P78.03 2. Guanghui Gao, et al. Efficacy of Camrelizumab (SHR-1210) Plus Apatinib in Advanced NSCLC with EGFR Mutation. WCLC 2020. Abstract P83.03 3. Kangsheng Gu, et al. Real-World Outcomes of Camrelizumab (SHR-1210) in Treating Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: A Multicenter Prospective Study. WCLC 2020. Abstract P78.16 4. Yongqian Shu, et al. Efficacy and Safety of Camrelizumab in Patients with Advanced Lung Cancer: A Multicentre, Prospective, Observational Study. WCLC 2020. Abstract P81.01 5. Zhou CC, Ren SX, Chen JH, et al. Camrelizumab or placebo plus carboplatin and paclitaxel as first-line treatment for advanced squamous NSCLC (CameL-sq): A randomized, double-blind, multicenter, phase Ⅲ trial[EB/OL]. ELCC 2021, abstract 96O 6. Zhou C, Chen G, Huang Y, et al. Camrelizumab plus carboplatin and pemetrexed versus chemotherapy alone in chemotherapy-naive patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (CameL): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2021 Mar;9(3):305-314.多项研究登上2020 WCLC舞台，彰显中国原研实力
CameL研究，非鳞非小细胞肺癌患者总生存突破2年
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